[瑞彩网qq群]被动植入式医疗器械货架有效期注册数据指导原则

原标题:无源植入式医疗器械货架有效期注册数据指导原则

一.导言

医疗器械的保存期是指医疗器械的最终产品能够正常发挥预期功能的时期。一旦超过医疗设备的保存期,这意味着设备可能不再满足已知的性能指标,无法发挥预期功能,并且在使用中存在潜在风险。为了进一步明确无源植入式医疗器械产品注册申请材料的技术要求,指导注册申请人编制无源植入式医疗器械保质期注册申请材料,特制定本指导原则。被动非植入式医疗器械的保质期注册申报可根据实际情况执行。

本指南是被动植入式医疗器械保存期的一般要求,不涉及其他技术要求。对与注册申请材料相关的产品其他技术要求的编制,注册申请人还应当参照相关规定和指导文件。如果有关于某些类型医疗器械保存期具体规定的其他法律法规和指导文件,建议注册申请人将其与指导原则一起使用。

这一指导原则是注册申请人和审查人的指导性文件,但不包括注册审批中涉及的行政事项,也不作为法律强制执行。如果有其他方法可以满足相关法律法规的要求,也可以使用,但应提供详细的研究数据和验证数据。注册申请人应在遵守相关规定的前提下使用这些指南。

本指导原则是在现行法规标准体系和当前认知水平下制定的。随着法规标准的不断完善和科学技术的不断发展,本指导原则的相关内容也将适时调整。

本指导原则是国家食品药品监督管理局2011年发布的《被动植入式医疗器械保质期报告指南》的修订版。本次修订主要涉及以下内容:(1)原《指导原则》中的“保质期”改为“保质期”;(2)调整了一些书面表达;(3)对植入式医疗器械的定义进行了修订,以符合《医疗器械分类规则》(中国食品药品监督管理局令第15号)。

二.适用范围

本指导原则主要适用于被动植入式医疗器械保存期的研究和相关注册申请材料的准备。

三.基本要求

(a)货架有效期因素

影响医疗器械保存期的因素主要包括外部因素和内部因素。以下是一些与被动植入式医疗器械密切相关的因素,但不限于以下因素:

外部因素主要包括:

1.储存条件,如温度、湿度、光照、通风、气压、污染等。;

2.运输条件,如运输过程中的振动和碰撞;

3.生产方法:不同方法生产的同一医疗器械可能有不同的保质期;

4.无菌医疗器械生产现场的清洁度、温湿度、微生物和悬浮颗粒负荷等生产环境。;

5.包装,例如,包装在不同尺寸容器中的产品可能有不同的保质期;

6.原材料和辅助材料来源变化的影响,如采购单位和批号的变化;

7.其他影响因素,如生产设备变化的影响以及设备中使用的清洗剂和模具成型后未清洗的脱模剂的影响。

内部因素主要包括:

1.医疗设备中每种原料/组分的自性能以及每种原料/组分随时间的降解导致其化学性能、物理性能或预期功能的变化,从而影响医疗设备的整体性能。如某些高分子材料和组合产品中的药物和生物活性因子。

2.医疗设备中原材料/部件之间可能的相互作用。

3.医疗器械中的原料/成分与包装材料(包括保存介质,如角膜接触镜保存液等)之间可能的相互作用。)。

4.生产过程对医疗器械中原材料/部件和包装材料的影响,如生产过程中使用的灭菌过程。

5.医疗设备中包含的放射性物质和放射性衰变后的副产品对医疗设备中原材料/部件和包装材料的影响。

6.保持无菌包装产品中微生物屏障的能力。

内外因素都会不同程度地影响医疗器械产品的技术性能指标,超过公差时会导致器械失效。由于影响因素很多,注册申请人不可能回避影响医疗器械保存期的所有因素,但所有因素都应尽可能得到有效控制,以尽量减少其对医疗器械技术性能指标的影响。

应该强调的是,并不是所有的医疗器械都需要一定的保质期。当医疗器械的原材料性能和包装材料性能不会随时间发生显著变化时,可能没有必要确定严格的保存期,而当医疗器械的稳定性差或临床使用风险太高时,需要严格验证其保存期。对于无菌供应的无源植入式医疗器械,注册申请人应指定有效的保质期。

(2)货架有效性验证过程

医疗器械保存期的验证贯穿于器械研发的全过程。注册申请人应当在研发的初始阶段考虑医疗器械的保质期,并在产品验证和改进过程中不断确认保质期。

首先,注册申请人应设定医疗器械的保质期,以确保运输、储存和预期功效。

其次,注册申请人需要对医疗器械生产和包装中使用的材料、部件和相关生产工艺以及所涉及的参考材料进行综合评估。如有必要,需要实验室验证和生产过程调整。

注册申请人根据评估结果设计医疗器械的保质期验证方案,并根据该方案获得的验证结果确定医疗器械的保质期。如果验证结果不能被注册申请人接受,则需要进行改进,改进后再进行验证。

最后,注册申请人需要制定严格的质量体系文件,以确保产品在保质期内储存、运输和销售。

注册申请人应认真保存医疗器械保质期验证过程中涉及的各种文件和测试数据,以便在申请注册和重新评估保质期时提供详细的支持信息。

(三)货架有效性验证内容

1.验证测试类型

医疗器械保存期验证试验的类型通常可分为加速稳定性试验和实时稳定性试验。

(1)加速稳定性试验

加速稳定性试验(Accelerated stability test)是指将产品置于外部应力状态下的试验,通过检查应力状态下的材料降解,利用加速度因子和降解率之间的已知关系,推断出产品在正常储存条件下的材料降解。

加速稳定性试验设计是基于材料劣化中涉及的化学反应遵循阿伦尼乌斯反应速率函数的假设。该函数基于碰撞理论,并确认化学反应的反应速率的增加或减少是根据以下公式进行的:

r:反应速率;a:材料常数(频率因子);:表观活化能(ev);k:玻尔兹曼常数(0.8617×10-4ev/k);t:绝对温度。

大量化学反应研究结果表明,温度升高或降低10℃将导致化学反应速率加倍或减半。然后根据阿伦尼乌斯反应速率函数建立加速老化简化公式:

AAT:加速老化时间;实时老化时间;Q10:温度升高或降低时老化系数为10℃;TAA:加速老化温度;TRT:正常储存条件下的温度。

上述公式反映了加速老化时间与加速稳定性试验中相应货架期之间的关系。其中,Q10通常设置为2。当注册申请人对医疗器械和包装材料的评价数据不完整时,Q10可以保守地设置为1.8。如果注册申请人在加速稳定性试验中设定的Q10大于2,应同时提供详细的相关研究数据。

此外,设置更高的加速老化温度可以减少加速稳定性试验的时间。然而,由于温度较高,医疗器械的原材料/部件和包装材料的性质可能会改变,或者可能会引发多个或多个化学反应,从而导致测试结果的偏差。因此,加速老化温度一般不应超过60℃。如果注册申请人在加速稳定性试验中设定了更高的加速老化温度,还应提供详细的相关研究数据。

应当注意,当医疗器械的原材料/部件在高温下易于降解和损坏时,不应使用加速稳定性试验来验证保存期。

(2)实时稳定性测试

实时稳定性测试(Real-time stability test)是指将产品置于预定的储存条件下,直到其性能指标不能满足规定的要求。

在实时稳定性测试中,注册申请人应当根据产品的实际生产、运输和储存情况,确定适当的温度、湿度、光照等条件,并在设定的时间间隔内对产品进行测试。由于中国大部分地区属于亚热带气候,验证试验中设定的温度和湿度条件建议为:25℃±2℃,60%相对湿度±10%相对湿度。

被动植入式医疗器械的实时稳定性试验和加速稳定性试验应同时进行。实时稳定性测试结果是验证产品保质期的直接证据。当加速稳定性试验结果与其不一致时,以实时稳定性试验结果为准。

2.验证测试/评估项目

无论是加速稳定性试验还是实时稳定性试验,注册申请人必须在试验计划中设定试验项目、试验方法和判定标准。测试项目包括产品性能测试和包装系统性能测试。前者需要与医疗器械保存期密切相关的物理和化学检测项目,而生物相容性可能发生变化的医疗器械需要进行生物评价。如果适用,可以使用包装密封完整性测试来代替无菌测试。后者包括测试项目,如包装完整性、包装强度和微生物屏障性能。其中,包装完整性测试项目包括染料渗透法测定透气包装的密封泄漏测试、目视检查和气泡法测定软包装泄漏测试等。包装强度试验项目包括软阻隔材料密封强度试验、无约束包装耐内压损伤试验和模拟运输试验等。

建议注册申请人设置多个测试时间点(一般不少于3个),以便在测试期间测试无源植入式医疗器械。零点时间性能数据可用作测试项目的参考指标。

3.接受验证测试的产品

医疗器械保存期的验证试验应与常规生产的最终产品相同。推荐经过验证的医疗器械至少包括三个代表性批次的产品,并推荐连续三个批次。注册申请人可以在最差的设计条件下对测试产品进行验证测试,以确保测试产品能够代表最差的生产条件,例如在标准灭菌周期后增加一个或多个灭菌周期,或者采用几种不同的灭菌方法。

4.验证测试中使用的统计处理方法

注册申请人应设定验证测试计划中每个测试项目的测试样本数量,以确保测试结果具有统计学意义,并在测试报告中提供相关信息。

(4)参考标准

建议医疗器械注册申请人尽可能使用国家标准、行业标准和公认的国际标准中规定的方法/措施验证其医疗器械产品的保质期,以减少验证结果的偏差,提高验证结论的准确性。附录列出了货架期验证过程中可能涉及的一些标准,但不限于列出的内容。

(5)注册期间应提交的技术文件

注册申请人在注册无源植入式医疗器械时应提供详细的保质期验证数据,通常包括以下内容:

1.申请注册产品保质期的基本信息。包括医疗器械原料/部件、包装材料、生产工艺、灭菌方法(如果涉及)、保质期、储存和运输条件等。;

2.注册申请人对医疗器械保质期验证过程中相关影响因素的评估报告;

3.实时稳定性试验的试验计划和试验报告,同时提供试验计划中试验项目、试验确定标准、试验时间点和试验样本量的确定依据和相关研究数据;

4.如适用,可提供加速稳定性试验的试验计划和试验报告,以及加速稳定性试验试验计划中的试验项目、试验测定标准、加速老化参数、试验时间点和试验样本量的测定依据和相关研究数据。

5.包装工艺验证报告以及包装和密封设备的详细说明;

6.登记申请人认为应当在登记时提交的其他相关证明材料。

注册申请人可以在其申请注册的产品的保质期技术文件中使用其生产的其他医疗器械产品的保质期研究数据和验证数据,但同时应当提供与保质期相关的信息对比数据,如原料、包装材料、生产工艺、灭菌方法(如涉及)以及两者在保质期上具有同等效力的证明数据。

四.名词解释

保质期:指医疗器械在形成最终产品后能够发挥预期作用的时间。保质期的结束是产品的到期日。在此之后,医疗器械产品可能不再具有预期的性能参数和功能。

植入式医疗器械:指通过手术全部或部分进入人体或腔(口)内,或用于替代人体上皮表面或眼表面,并在人体内停留30天以上(含30天)或手术完成后被人体吸收的医疗器械。(该定义不适用于有源植入式医疗设备)

V.参考

1.克拉克·葛斯,《医疗器械的保质期》,美国食品和药物管理局,1991年4月

2.容器和封闭系统完整性测试代替无菌测试,作为无菌产品稳定性协议的一个组成部分,美国食品和药物管理局,2008年2月

3.非活动医疗设备的指导技术文件和设计档案,代替无菌的设计档案

4.化学药物稳定性研究技术指南(2005年3月)

5.王春仁,徐伟,《医疗器械加速老化实验有效期确定的基本原则和方法》,中国医疗器械信息,第14卷,第5期,2008年

六.起草股

中国食品药品监督管理局医疗器械技术评估中心

附录:货架有效性验证中涉及的一些标准

附录

货架有效性验证中涉及的一些标准

一、基本要求和质量体系标准

1.国际标准化组织11607-1“最终灭菌医疗器械的包装第1部分:对材料、无无菌特定病原体和包装系统的要求”

2.国际标准化组织11607-2“最终灭菌医疗器械的包装第2部分成型、密封和组装过程的确认要求”

二、包装系统测试方法标准

1.YY/T 0681.1无菌医疗器械包装的试验方法第1部分:加速老化试验指南

2.YY/T 0681.2“无菌医疗器械包装的试验方法第2部分:软屏障材料的密封强度”

3.YY/T 0681.3“无菌医疗器械包装的试验方法第3部分:无约束包装耐内压损伤”

4.YY/T 0681.4“无菌医疗器械包装的试验方法第4部分:用染料渗透法测定通风包装的密封泄漏”

5.YY/T 0681.5“无菌医疗器械包装试验方法第5部分:检测总泄漏的内压法(气泡法)”

6.美国材料试验标准D 4169,“运输集装箱和系统的性能测试”

7.美国材料试验标准F 1608“透气包装材料抗微生物渗透等级试验”

三.包装材料标准

1.YY/T 0698.2“医疗器械最终无菌包装材料-第2部分:无菌包装材料的要求和试验方法”

2.YY/T 0698.3“最终灭菌医疗器械包装材料第3部分:纸袋、复合袋和卷材生产的纸要求和试验方法”

3.YY/T 0698.4“最终灭菌医疗器械包装材料第4部分:纸袋要求和试验方法”

4.YY/T 0698.5“最终灭菌医疗器械的包装材料-第5部分:热封和自密封袋及纸和塑料薄膜组合卷的要求和试验方法”

5.YY/T 0698.6“最终灭菌医疗器械包装材料第6部分:低温灭菌或辐射灭菌无菌无特定病原体生产纸的要求和试验方法”

6.YY/T 0698.7“最终灭菌医疗器械的包装材料第7部分:生产无环氧乙烷或辐射灭菌的医用无菌专用病原体的可密封涂胶纸的要求和试验方法”

7.YY/T 0698.8“最终灭菌医疗器械包装材料第8部分:蒸汽灭菌器可重复使用灭菌容器的要求和试验方法”

8.YY/T 0698.9“医疗器械最终灭菌包装材料-第9部分:生产可密封组合袋、卷和盖用无胶聚烯烃非织造布的要求和试验方法”

9.YY/T 0698.10“医疗器械最终灭菌包装材料第10部分:可密封组合袋、卷和盖用胶粘聚烯烃非织造布的要求和试验方法”返回搜狐了解更多信息

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